Análogos de somatostatina de acción prolongada como tratamiento sistémico en tne gep localmente avanzado irresecable y/o metastásico / Long-acting somatostatin analogues as systemic treatment in unresectable and/or metastatic locally advanced gep tne

ANTECEDENTES: Se realiza la siguiente revisión rápida: "Análogos de somatostatina de acción prolongada como tratamiento sistémico en Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropancreáticos localmente avanzado irresecable y/o metastásico", en cumplimiento del inciso d, sobre las funciones como UFETS: "Evaluar aquellas tecnologías sanitarias requeridas por órganos usuarios, que sean nuevas para la entidad y/o no cuenten con cobertura financiera de las IAFAS". METODOLOGÍA: Se formuló una estrategia de búsqueda de información hasta setiembre de 2021. Se emplearon las bases de datos: Cochrane y PubMed. - Existe recomendación de uso de AS de acción prolongada, por las principales guías de práctica clínica oncológicas y también a nivel institucional. RESULTADOS: Existe evidencia científica de alto nivel que avala la eficacia y seguridad de lanreotide y octreotide, en el manejo de Tumores Neuroendocrinos. Los ECAs han demostrado eficacia en mejorar SLP, pero no han evidenciado beneficio en la SG. Así mismo, no hay diferencia en la seguridad y calidad de vida con el uso de AS en comparación con placebo. - La UFETS, realizó los cálculos de beneficio neto respecto a SLP de los ECAs fase 3 en el escenario de pacientes con TNE GEP localmente avanzado irresecable y/o metastásico, donde las dos drogas mostraron ser más beneficiosas que perjudicial, siendo mayor el beneficio para lanreotide. - Las RS y MA dan soporte a la eficacia antitumoral de los análogos de somatostatina de acción prolongada. - ETS locales no han dado recomendación de uso de análogos de somatostatina de acción prolongada debido a que los ECAs que analizan no muestran resultados estadísticamente significativos de SG y además, cuentan con otras opciones de tratamiento en su institución. ETS regionales, dan recomendación de uso para los AS considerando pertinencia de la indicación, seguridad y holgura presupuestaria. Un informe de la CADTH no concluye respecto a la costo - efectividad de octreotide. - Evaluaciones económicas han mostrado que lanreotide genera un ahorro de costo en comparación a octreotide. - Análogos de somatostatina de acción prolongada, son comercializados a nivel nacional y cuentan con registros sanitarios vigentes. - El costo de los análogos de somatostatina de acción prolongada: Lanreotide y octreotide, son de S/ 4245.64 y S/ 7670.00 por ciclo, respectivamente. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, la UFETS en consenso con el Panel, emite al momento, opinión a favor para el uso de la tecnología: Análogos de somatostatina de acción prolongada, con preferencia de uso para lanreotide, como tratamiento de primera línea en TNE GEP localmente avanzado irresecable y/o metastásico.

Eficacia y seguridad de lanreotida para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of lanreotide for the treatment of well-differentiated, metastatic or unresectable pancreatic neuroendocrine tumor, without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP) son neoplasias infrecuentes que se originan del tejido endocrino pancreático, representan el 1 a 2 % de todos los casos de tumores pancreáticos y tienen una incidencia menor a un caso por 100 000 individuos/año. Aparecen con mayor frecuencia en la cuarta década de vida, y algunos TNEP se asocian con endocrinopatías hereditarias. Para el tratamiento de los TNEP bien diferenciados, metastásico o no resecable, en EsSalud se cuenta con octreotide (análogo de somatostatina) 0.2 mg/ml, y octreotide acetato 20 mg de liberación lenta (en adelante octreotide LAR); sin embargo, en los últimos años se autorizaron para comercialización otros análogos de somatostatina que han sido propuestos como una alternativa terapéutica de primera línea para este grupo de pacientes. Ante ello, es necesario evaluar si las nuevas alternativas terapéuticas presentan un mejor beneficio clínico y adecuado perfil de seguridad en pacientes que por sus características clínicas sean candidatos a recibirlas. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible a la fecha sobre la eficacia y seguridad del uso de lanreotida comparado con octreotide LAR en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Lanreotida es un octapéptido análogo de la somatostatina natural que inhibe procesos endocrinos, neuroendocrinos, exocrinos y paracrinos. Su mecanismo de acción parece ser similar a la somatostatina natural. Tiene gran afinidad por los receptores de la somatostatina 2 y 5, y en menor grado por los receptores 1, 3 y 4, mostrando mayor actividad que la somatostatina natural y mayor duración de la acción en estudios preclínicos. METODOLOGÍA: Se incluye en el presente dictamen, la revisión de la literatura publicada a enero 2019 (incluyó alertas diarias de PubMed sobre nuevas publicaciones) y la síntesis de resultados sobre el uso de lanreotida comparado con octreotide LAR para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En tal sentido, no se identificó evidencia específica que compare lanreotida con octreotide. RESULTADOS: Considerando que el único ECA de fase III (Caplin et al., 2014) que podría responder la pregunta PICO, incluyó pacientes que recibieron lanreotida vs. placebo en el tratamiento de tumores neuroendocrinos; se decidió reportar dicho estudio (estudio CLARINET), que incluyó un 44.6 % de pacientes con TNEP (la población de interés en la pregunta PICO del presente dictamen). Así, el presente dictamen incluye tres GPC (National Comprehensive Cancer Network, 2018; Singh et al., 2017; Alberta Health Services, 2015), tres ETS (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2017; Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS, 2018; Ministerio de Salud de Chile, 2017), y un ECA fase III del cual se derivaron dos publicaciones (Caplin et al., 2014; Caplin et al., 2016). Todas las recomendaciones y/o resultados presentados en las GPC y ETS incluidas en el presente dictamen se basaron en los hallazgos del estudio CLARINET (2014) que evaluó la eficacia y seguridad de lanreotida 120 mg por vía subcutánea profunda cada 28 días frente placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados, bien o moderadamente diferenciados. En relación a las GPC identificadas, dos de ellas (National Comprehensive Cancer Network 2018 y Alberta Health Services 2015) consideran a lanreotida y octreotide como alternativas de tratamiento en pacientes con TNEP avanzando o metastásico, bien o moderadamente diferenciado, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Asimismo, una tercera guía (Singh et al., 2017) no emite recomendaciones a favor o en contra del uso de análogos de somatostatina. Por otro lado, todas las ETS incluidas concuerdan en sus hallazgos acerca de la falta de beneficios de lanreotida en la sobrevida global (SG) de pacientes con tumores neuroendocrinos; sin embargo, el Ministerio de Salud de Chile decidió su financiamiento considerándolo como de alto costo. CONCLUSIONES: En el presente documento se evaluó la evidencia científica publicada hasta enero 2019 en relación al uso de lanreotida en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En tal sentido, no se identificó evidencia específica que compare lanreotida con placebo. A la fecha, la evidencia acerca del uso de lanreotida en tumores neuroendocrinos, recaen sobre un ECA (estudio CLARINET) publicado por Caplin et al., 2014, que lo compara con placebo y donde solo se incluyeron cerca de 45 % de pacientes con TNEP. Al respecto, se debe tener en consideración que la pregunta PICO del presente dictamen incluye a paciente con TNEP en los cuales se plantea como comparador a octreotide LAR (tecnología sanitaria disponible en EsSalud), por lo cual no se tienen ensayos clínicos que permitan responder directamente a la pregunta PICO. En relación a las GPC identificadas, dos de ellas (NCCN 2018 y Alberta Health Services 2015) consideran a lanreotida y octreotide como alternativas de tratamiento en pacientes con TNEP avanzando o metastásico, bien o moderadamente diferenciado, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Una tercera guía (Singh et al., 2017) no brinda recomendaciones a favor o en contra de las dos alternativas. Por su parte, las ETS identificadas concuerdan en sus hallazgos acerca de la falta de beneficios de lanreotida en la SG como desenlace clínico de relevancia para el paciente. El Ministerio de Salud de Chile decidió financiar a lanreotida para el tratamiento de tumores neuroendocrinos, considerándola como un medicamento de alto costo. Por otro lado, CONITEC acordó no recomendar la inclusión de lanreotida para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastropancreáticos en el sistema de salud de Brasil. El resultado de un análisis por subgrupo (que puede ser considerado como exploratorio ya que el estudio no fue diseñado para evaluar diferencias en esta subpoblación) en pacientes con TNEP en el estudio CLARINET mostró que no existen diferencias significativas entre lanreotida y placebo en la SLP (desenlace primario del estudio CLARINET). El estudio no reportó resultados de desenlaces clínicamente relevantes como SG o calidad de vida en la población de interés de la pregunta PICO. No se encontraron diferencias en la SG, calidad de vida o eventos adversos serios en la población total del estudio con tumores neuroendocrinos. En consecuencia, la evidencia proveniente del estudio CLARINET no permite identificar un beneficio neto de lanreotida, aun frente al placebo, en nuestra población de interés. En cuanto al desenlace considerado en la pregunta PICO sobre la mejora en la calidad de vida para el paciente por tener menor frecuencia de aplicación y vía de administración más conveniente, la evidencia disponible no hace mención sobre la superioridad lanreotida en este desenlace. placebo, en nuestra población de interés. Así, no se puede tener en este momento, con la evidencia disponible, los argumentos técnicos que respalden su uso de lanreotida en los pacientes con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo incluidos, más aún cuando se dispone de una alternativa terapéutica en EsSalud del mismo grupo farmacológico (octreotide LAR) que es recomendada por las principales guías internacionales. Por lo expuesto, y con la evidencia disponible sobre la tecnología evaluada, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de lanreotida para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo.

Acetato de lanreotida para o tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos / Lanreotide acetate for the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors

CONTEXTO: Os tumores neuroendócrinos gastrintestinais e do pâncreas constituem um grupo heterogêneo de tumores com origem no sistema neuroendócrino difuso do trato gastrintestinal e de células neuroendócrinas ou pluripotentes do pâncreas. A maioria ocorre no jejuno, íleo, cólon e reto. As prevalências variam de 20 a 35 por 100.000, enquanto as incidências entre 2,5 a 5,25 por 100.000 pessoas/ano. A histopatologia tumoral, o tamanho e a extensão, comprometimento locorregional e presença de metástases hepáticas são fundamentais para o diagnóstico, prognóstico e para o planejamento da conduta terapêutica. Essas características influenciam na sobrevida global. Dessa forma, os tumores podem ser classificados em diferenciados de grau 1 (G1) e grau 2 (G2) ou pouco diferenciados de grau 3 (G3) e ainda nos estádios I a IV de acordo com comprometimento locorregional e presença de metástase. Os tumores mais diferenciados, em estádios menores e sem metástases hepáticas tem melhor prognóstico com maior sobrevida global. Esses tumores em função de suas características geralmente não são diagnosticados até que a doença envolva outros órgãos (dor e obstrução) ou na presença de metástases hepáticas, com prejuízo ao funcionamento desse órgão. A mediana da sobrevida global em indivíduos com tumores bem ou moderadamente diferenciados e com metástases distantes é de 33 meses. TECNOLOGIA: Acetato de Lanreotida. INDICAÇÃO: Tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos irressecáveis metastáticos. PERGUNTA: "Análogos de somatostatina são eficazes e seguros no tratamento de adultos diagnosticados com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos irressecáveis localmente avançados ou metastáticos ou ativos após a cirurgia?" EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi construída estratégia e conduzida busca estruturada. Recuperaramse 7 estudos clínicos e outros estudos de extensão e de análise de subgrupos. Os participantes tinham tumores neuroendócrinos irressecáveis localmente avançados ou metastáticos de graus 1 ou 2, com as lesões primárias localizadas principalmente no intestino médio e pâncreas e com metástases majoritariamente hepáticas. Em dois estudos com melhor qualidade metodológica compararam-se os análogos de somatostatina (AS) lanreotida e octreotida com placebo em participantes não tratados anteriormente. Não há estudos de comparação direta entre esses dois medicamentos. Pode-se observar um efeito de ambos os AS na sobrevida livre de progressão, de forma que a chance de progressão tumoral ou morte foi 68% menor, a qualquer tempo, no grupo que recebeu octreotida LAR em relação ao grupo que recebeu placebo (HR 0,32; IC 95% 0,19 a 0,55; P=0,000015) e 53% menor no grupo que recebeu lanreotida em comparação com placebo (HR 0,47; IC 95% 0,30 a 0,73). Em indivíduos com progressão da doença em uso de análogos de somatostatina há evidência de qualidade metodológica mais limitada de que a associação de octreotida e everolimo traga maior benefício na sobrevida livre de progressão que o uso de octreotida isolado. Não foram relatados casos de regressão tumoral e poucos com resposta parcial sendo o principal efeito dos medicamentos o de estabilização dos tumores avaliado por critérios radiológicos. Pela análise de evidência de baixa qualidade metodológica não se observa efeito desses medicamentos na sobrevida global dos participantes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi elaborado estudo de custo-efetividade para comparar o uso de lanreotida de liberação prologada com a conduta expectante em modelo de Markov. Os desfechos avaliados foram sobrevida global e anos de vida ajustados pela qualidade em 6 e 30 anos. As razões incrementais de custo-efetividade foram de R$ 52.775,13 e R$ 40.478,00 por ano de vida ganho nos horizontes temporais de 6 e 30 anos, respectivamente. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante conduziu uma análise de impacto orçamentário na perspectiva do SUS projetando os gastos de uma possível incorporação de lanreotida de liberação prolongada (120 mg) para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos no período de cinco anos em comparação com a conduta expectante. Utilizando-se o pressuposto de 100% de utilização do medicamento pelo sistema de saúde obteve-se como resultado impactos orçamentários incrementais de R$ 103,63 milhões no primeiro ano e de R$ 674,00 milhões como acumulado para os cinco anos. Aplicando-se taxas de difusão e pressupondo uma utilização gradual do medicamento obtêm-se impactos orçamentários incrementais de R$ 18,6 milhões para o primeiro ano e de R$ 252,00 milhões para os cinco anos. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do plenário da CONITEC decidiram na 62ª reunião ordinária da Comissão em 6 de dezembro de 2017, por unanimidade, não criar um novo procedimento específico para tratamento de tumores neuroendócrinos com lanreotida, entendendo que já existe procedimento no SUS para tratamento desses tumores. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 02/2018 foi realizada entre os dias 18/01/2018 e 06/02/2018. Foram recebidas 75 contribuições, sendo 22 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 53 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a sua recomendação inicial pela não incorporação do medicamento. Propôs-se como possibilidade a revisão do procedimento (quimioterapia paliativa de apudoma/tumor neuroendócrino) para que se avalie a real necessidade de alteração do valor e das especificações frente aos novos tratamentos aprovados para os tumores neuroendócrinos irressecáveis. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 64ª reunião ordinária, no dia 07 de março de 2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não criação de procedimento quimioterápico específico para o uso da lanreotida para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 336/2018 pela não incorporação da tecnologia. DECISÃO FINAL: O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde, por meio da Portaria SCTIE/MS nº 16, de 27 de abril de 2018, publicada no DOU nº 82 de 30 de abril de 2018, Seção I, tornou pública a decisão de não criar procedimento quimioterápico específico para o uso do Acetato de Lanreotida para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos.(AU)

Eficacia y seguridad de sunitinib para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico, no resecable, y tratado con al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia) / Efficacy and safety of sunitinib for the treatment of well-differentiated, metastatic, unresectable pancreatic neuroendocrine tumor, and treated with at least two lines of treatment (octreotide and chemotherapy)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad a al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). Los tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP), también conocidos como tumores de las células de los islotes, son neoplasias poco frecuentes que se derivan del tejido endocrino pancreático. Pueden manifestarse a cualquier edad, aunque son más frecuentes a partir de la cuarta década de vida. La presentación clínica es tipificada como tumores funcionales y no funcionales. En etapas tardías de la enfermedad, el tumor origina manifestaciones notables con dolor abdominal. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib (Sutent®) es un tipo de terapia dirigida que inhibe múltiples receptores tirosina quinasa que están implicados en el crecimiento tumoral, la neoangiogénesis y la progresión a metástasis del cáncer. Bloquea la activación de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptores de los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), del receptor de factor de células madre (KIT), de la tirosinkinasa 3 tipo Fms (FLT3), del factor estimulador de colonias (CSF-1R), y del receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (Pfizer 2014). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad a al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. RESULTADOS: A la fecha, la evidencia acerca del uso de sunitinib en la población de la pregunta PICO de interés, recae sobre un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que no especifica si los pacientes progresaron a dos líneas de tratamiento. Cabe precisar que, sus resultados deben ser interpretados teniendo en cuenta sus diversas limitaciones metodológicas, y resultados que no se diferencian del comparador en desenlaces clínicos de interés como la sobrevida global y calidad de vida. A cinco años de seguimiento, luego de culminar tempranamente el estudio, no se encontraron diferencias entre sunitinib y placebo en la sobrevida global (SG) (HR de muerte de 0.73; IC 95 %: 0.50-1.06; p=0.094) en el análisis en la población por intención a tratar (ITT), y esta diferencia se mantiene luego de ajustar por el cruzamiento de pacientes que recibieron placebo en la fase de etiqueta abierta. De modo similar no se encontró un beneficio positivo en la calidad de vida con el uso de sunitinib. CONCLUSIONES: A la fecha, la evidencia acerca del uso de sunitinib en la población de la pregunta PICO de interés, recaen sobre un ECA que no especifica si los pacientes progresaron a dos líneas de tratamiento. Cabe precisar que, sus resultados deben ser interpretados teniendo en cuenta sus diversas limitaciones metodológicas y resultados no favorables en desenlaces clínicos de interés. A cinco años de seguimiento, luego de culminar tempranamente el estudio, no se encontraron diferencias entre sunitinib y placebo en la SG (HR de muerte de 0.73; IC 95 %: 0.50-1.06; p=0.094) en el análisis por ITT, y esta diferencia se mantiene luego de ajustar por el cruzamiento de pacientes que recibieron placebo en la fase de etiqueta abierta. De modo similar no se encontró un beneficio positivo en la calidad de vida con el uso de sunitinib. Un nuevo tratamiento oncológico debe permitirle al paciente vivir más tiempo y mejor, siendo así, los ECA en oncología deben demostrar beneficios en la sobrevida global y la calidad de vida como desenlaces clínicamente relevantes. Por consiguiente, establecer medidas de eficacia por medio de otros desenlaces como la SLP, deben ser validados previamente para establecer si podrían ser usados como sustitutos de la SG. No obstante, la validez de la SLP como un desenlace subrogado de la SG o de la calidad de vida, no ha sido establecida en ensayos clínicos en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados o con adecarcinomas pancreáticos metastásicos. Dentro de las principales limitaciones del estudio publicado por Raymond et al., se tiene que se trata de un estudio que fue detenido tempranamente, lo cual podría sobreestimar sus resultados. Además, se presentó una violación al protocolo al incluir un paciente con un menor estado funcional y un desbalance entre los pacientes incluidos que presentaron mayores metástasis extrahepáticas y mayor tiempo de enfermedad en el grupo de pacientes tratados con placebo. Esto, junto con el mayor número de pacientes descontinuaron el estudio en el grupo que recibió sunitinib, así como, del tipo de eventos adversos serios reportados tanto para placebo como sunitinib; no permitiría estimar con certeza un balance de riesgo-beneficio. A todo lo anterior se suma, que la estimación del RR para eventos adversos serios para sunitinib, obtuvo un intervalo de confianza al 95 % muy cercano al uno (como límite de no diferencia) y un valor p cercano al límite habitual de 0.05. Además, se debe tener en consideración que no se dispone de evidencia que demuestre la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes con TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). A la fecha, no existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio neto a favor del uso de sunitinib en pacientes con TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia), sobre desenlaces de relevancia, tales como, la sobrevida global o calidad de vida o certeza acerca de un perfil adecuado de seguridad. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino de páncreas bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia).

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de páncreas / Scientific evaluation report on the available evidence: pancreatic cancer

INTRODUCCIÓN: Este informe evalúa erlotinib en combinación con gemcitabina para pacientes con cáncer de páncreas metastásico. Erlotinib no está cubierto por la Ley 20.850. Existen diferentes tipos de cáncer de páncreas que se diferencian de acuerdo al origen, sin embargo, más del 90% de los tumores pancreáticos corresponden al adenocarcinoma ductal de páncreas. El adenocarcinoma ductal de páncreas, la variedad más frecuente de neoplasia originada en este órgano, es uno de los cánceres digestivos más importantes, principalmente por un aumento en su incidencia durante los últimos años en países desarrollados y por el mal pronóstico que conlleva; su sobrevida a 5 años, para el total de los pacientes, es de alrededor de un 5%. La mayoría se presentan con enfermedad avanzada; no obstante, en los casos de enfermedad localizada, susceptible de tratamiento quirúrgico, la recurrencia también es alta, con una supervivencia a 5 años de 20% para los pacientes operados. En Chile el año 2012 se diagnosticaron 1.152 casos nuevos de cáncer de páncreas, lo que representa un 2,9% de todos los cánceres y la mortalidad fue de 1.246 personas.La mayoría de los casos y muertes por esta enfermedad se presentan en pacientes mayores de 50 años. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Erlotinib: Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico de la tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR, conocido como HER1). Erlotinib inhibe la fosforilación intracelular del EGFR, el cual se expresa en la superficie de las células normales y cancerosas. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se identificaron 8 revisiones sistemáticas que incluyeron múltiples estudios. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de cáncer de páncreas tipo adenocarcinoma, localmente avanzado o metastásico, con enfermedad medible o evaluable, confirmado histológica o citológicamente, en estado funcional 0-2 de la ECOG, con función hematológica, renal y hepáticas adecuadas. Se evaluó erlotinib en dosis de 100mg ó 150 mg/ día vía oral versus placebo, ambos grupos recibieron gemcitabina. Los desenlaces que se evaluaron fueron los siguientes: sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta, duración de la respuesta, toxicidad, calidad de vida y correlación del nivel de HER1/EGFR en tejido con la respuesta. En comparación a gemcitabina más placebo, erlotinib más gemcitabina probablemente no disminuye la mortalidad, o tiene un escaso efecto y probablemente no aumenta los efectos adversos severos. Dado que la intervención no tiene efecto o tiene escaso efecto en los desenlaces evaluados no cumple con el Título III De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación científica de la Evidencia establecido en el artículo 7° de la ley N°20.850, por lo que no se continúa con la evaluación. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Las alternativas de tratamiento para este subgrupo de pacientes son las siguientes: 1. Quimioterapia, detiene o hace más lento el crecimiento de las células cancerosas. Entre estos se encuentra: gemcitabina, fluorouracilo, cisplatino, oxaluplatino, nabpaclitaxel. El objetivo del tratamiento es paliativo. 2. Radiofármacos, pueden tomarse oralmente o ser inyectados. 3. Cirugía, se realiza cuando no hay metástasis a distancia. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: El único estudio identificado proviene de la evidencia contenida en la matriz de Epistemonikos. No se identificaron estudios adicionales no incluidos en revisiones sistemáticas mediante la búsqueda complementaria. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad del uso de everolimus en combinación a octreótide para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado en pacientes sintomáticos con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa / Efficacy and safety of the use of everolimus in combination with octreotide for the treatment of well differentiated pancreatic neuroendocrine tumor in symptomatic patients with unresectable metastatic disease without previous systemic therapy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de everolimus en combinación a octreótide, para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Aspectos Generales: Los Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNEGEP) representan más del 50% de la totalidad de tumores neuroendocrinos (TNE), constituyéndose en el subgrupo más común (1). Estos tumores surgen de las células neuroendocrinas del sistema gastroenteropancreático y se caracterizan por la expresión de hormonas peptídicas de tipos celulares específicos y marcadores tumorales comunes para todos los TNE (sinaptofisina, cromogranina A). Tecnologia Sanitaria de Interés: Everolimus 10 mg: El Everolimus es un inhibidor de mTOR que se une con alta afinidad a la proteína de unión- FK506 12 (FKBP- 12), formando un complejo que inhibe la activación de mTOR. Esta inhibición reduce la actividad de los efectores de activación, lo que conduce a una obstrucción en la progresión de las células de la fase G1 a la fase S, y posteriormente la inducción de la detención del crecimiento celular y la apoptosis. Everolimus también inhibe la expresión del factor inducible por hipoxia, lo que lleva a una disminución en la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular. El resultado de la inhibición de mTOR por everolimus es una reducción en la proliferación celular, la angiogénesis y la captación de glucosa. METODOLOGIA: Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto a Everolimus asociado a octreótide en pacientes con TNEP bien diferenciado con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Las siguientes fuentes fueron consultadas y revisadas con la finalidad de encontrar la mejor evidencia disponible: MEDLINE, (PubMed), LILACS (Biblioteca Virtual en Salud - BVS), COCHRANE LIBRARY, Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), National Guideline Clearinghouse (NGC), Ministerio de Salud y Protección Social ­ IETS Colombia,\r\nCMA Infobase de la Canadian Medical Association, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y la revisión. Así se consideraron los estudios que tuvieran como intervención everolimus en combinación a octreótide para el tratamiento de TNEP bien diferenciado, en pacientes sintomáticos con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo por objetivo la evaluación de la eficacia y seguridad de everolimus en combinación a octreótide en comparación con octreótide solo, para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Fueron incluidos un total de 4 publicaciones científicas (1 guía de práctica clínica, 1 revisión sistemática, 1 evaluación de tecnología sanitaria y 1 ensayo clínico). El IETSI no aprueba el uso de everolimus en combinación con octreótide para el tratamiento de pacientes adultos con TNEP bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa.

Nab-paclitaxel (Abraxane) para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico / Nab-paclitaxelfor the treatment of metastatic pancreatic cancer

CONTEXTO CLÍNICO: El cáncer de páncreas es la octava causa de muerte oncológica en el mundo. De acuerdo a valores del año 2012, en Argentina, hubo 3,988 casos, con una incidencia anual de 9,7% y una mortalidad de 10,5%. La población afectada abarca en su mayoría hombres mayores de 60 años. Los factores de riesgo que se asocian a su desarrollo incluyen el tabaquismo, la pancreatitis crónica, los antecedentes familiares, la obesidad y la diabetes tipo I y II. Dado que el cáncer de páncreas no genera síntomas en etapas tempranas, en general se diagnostica en etapas avanzadas. La mayoría de los cánceres de páncreas (>70%) comienzan en la cabeza del páncreas y los síntomas son secundarios a la compresión que generan (ictericia indolora, dolor abdominal o lumbar inespecífico, coluria); el resto de los tumores de páncreas se localizan en la cola y se presentan tardíamente con dolor abdominal y signos de enfermedad metastásica. La duodenopancratectomía es la única opción curativa, ésta sólo es posible en pacientes que cumplen con los criterios de resecabilidad (etapas tempranas, I y II) y que no posean comorbilidades asociadas. En los pacientes con lesiones inoperables, las metas de tratamiento son aliviar síntomas y prolongar la vida. En pacientes con metástasis, la expectativa de vida a los cinco años es de sólo el 2%, son incurables, y el tratamiento de elección para estos pacientes es la quimioterapia. Adicionalmente a esto, los pacientes pueden recibir tratamiento paliativo para aliviar el dolor y/o para descomprimir la vía biliar (bypass biliar), o recibir quimioterapia de acuerdo al estado funcional medido, por ejemplo, con las escalas ECOG o KPS. Estas mediciones de estado funcional tratan de cuantificar el estado general de los pacientes con cáncer de acuerdo a las actividades diarias que pueden realizar, y van desde valores de 100 (sin evidencia de enfermedad) hasta 0 (muerte); a un paciente que puede ocuparse de su cuidado personal pero que no puede desarrollar actividades habituales como trabajar, se le asigna un valor de 70 en la escala KPS. Dentro de las opciones quimioterapéuticas, Gemcitabine junto con Nab-paclitaxel (Abraxane) o el esquema FOLFIRINOX (leucovorina, 5-Fluorouracil, irinotecan, oxaliplatino) son la alternativa de tratamiento más estudiadas para este grupo de pacientes y para su uso se evalúa el impacto en la sobrevida global, tiempo libre de progresión de enfermedad y eventos adversos que afectan la calidad de vida. La formulación de quimioterápicos combinados como FOLFIRINOX ha sido sólo evaluada en pacientes con buen estado funcional y sin comorbilidades debido a su alta toxicidad, por lo que se propone el esquema Gemcitabine + Nab-Paclitaxel (Gem+Nab-P) como opción terapéutica a pacientes con regular estado funcional (KPS 70) y de más de 75 años con comorbilidades. TECNOLOGÍA: El Nab-paclitaxel pertenece a la familia de los taxanos. Es una formulación de paclitaxel unida a albúmina (nab-paclitaxel) creada para mejorar los problemas de insolubilidad en las formulaciones previas. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de Nab-paclitaxel para el tratamiento de cáncer de páncreas metastásico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: ((((Pancreatic Neoplasms [tiab] OR Pancreatic Neoplasms [MeSH] or Pancreatic adenoma [Supplementary Concept] OR Pancreatic cancer [tiab] OR metastatic pancreatic cancer [tiab] OR advanced pancreatic cancer [tiab] OR metastatic pancreatic adenocarcinoma [tiab] OR Pancreatic adenoma [Supplementary Concept]) AND (Paclitaxel[Mesh] or 130-nm albumin-bound paclitaxel [Supplementary Concept] OR nab-paclitaxel [tiab] OR paclitaxel [tiab] or Abraxane [tiab] OR "Nanoparticle albumin-bound-paclitaxel" [tiab])))). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron una revisión sistemática incluida en un informe de ETS, un meta-análisis en red, una serie de casos para evaluar dosis letal, una guía de práctica clínica y un subanálisis de un ECA para evaluar sobrevida asociado a calidad de vida, así como siete políticas de cobertura de financiadores de servicios de salud. CONCLUSIONES: Se encontró escasa evidencia, de buena calidad metodológica. En el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico en pacientes que no pueden recibir FOLFIRINOX, el uso de Nab-Paclitaxel asociado a Gemcitabine como tratamiento de elección podría mejorar la sobrevida global en menos de tres meses en comparación con Gemcitabine solo aunque con una mayor incidencia de eventos adversos. No se hallaron estudios que compararan a FOLFIRINOX con Nab-Paclitaxel asociado a Gemcitabine. No existe consenso sobre su uso en las políticas de cobertura relevada debido a su alto costo y reducido beneficio clínico.

Eficácia e segurança do sunitinibe para o tratamento de pacientes com tumor neuroendócrino pancreático não ressecável / Efficacy and safety of sunitinib in the treatment of patients with unresectable pancreatic neuroendocrine tumor / Eficacia y seguridad de sunitinib para el tratamiento de pacientes con tumor neuroendocrino de páncreas irresecable

INTENSIDADE DAS RECOMENDAÇ~EOS: Fraca contra a tecnologia. TECNOLOGIA: Sunitinibe. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Sunitinibe é um antineoplásico, inibidor de proteína quinase, que promove apoptose na célula maligna e reduz a proliferação. Ele é indicado para tratamento de pacientes com carcinoma de células renais, com tumores do estroma gastrointestinal após progressão da doença ou em casos de não tolerabilidade ao imatinibe, ou com tumor neuroendócrino pancreático (TNEP) não ressecável (aqueles que não podem ser operados). PERGUNTA: Sunitinibe é eficaz e seguro para o tratamento de pacientes com TNEP não ressecável? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Foi realizada também busca manual nas referências dos estudos encontrados. Uma busca de Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) foi realizada em sites da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias e Saúde (REBRATS) e de agências internacionais como Agencias y Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AUnETS/Espanha), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH/Canadá), National Institute for Clinical Excellence and Health (NICE/Reino Unido), Health Technology Assessment Programme (NIHR/Reino Unido) e Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/Austrália). Foram considerados elegíveis estudos de coorte, ensaios clínicos, revisões sistemáticas e avaliações econômicas realizados em qualquer região geográfica, com pacientes de ambos os sexos, maiores de 18 anos, portadores de TNEP não ressecável. Foram selecionados estudos que comparassem a utilização de sunitinibe a qualquer outra intervenção terapêutica, a placebo ou a grupos sem intervenção terapêutica. Como desfechos foram considerados sobrevida livre de progressão, sobrevida geral, tempo para resposta, taxa de resposta objetiva, duração da resposta e eventos adversos. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Após leitura completa, foram selecionados cinco estudos, sendo um ensaio clínico fase III, dois ensaios clínicos fase II, uma comparação indireta pareada entre dois ensaios clínicos fase III e uma análise de custo- efetividade. A utilização desse medicamento proporcionou, em relação a placebo, maior sobrevida geral, maior sobrevida livre de progressão e melhor resposta ao tratamento. Comparado ao everolimo, não foram observadas diferenças significativas considerando a eficácia. Contudo, neutropenia e hipertensão foram significativamente mais associadas ao tratamento com sunitinibe comparado a everolimo. Ademais, a relação entre custo dos tratamentos e desfechos clínicos tende a desfavorecer o tratamento com sunitinibe. RECOMENDAÇÕES: Considerando a evidência científica disponível e sua qualidade metodológica, a intensidade da recomendação é fraca contra a utilização do sunitinibe como primeira escolha para tratamento de pacientes com TNEP não ressecáveis. Sua utilização somente é recomendada em casos de contraindicação ao tratamento com everolimo.(AU)

INTENSITY OF RECOMMENDATIONS: Weak against of technology. TECHNOLOGY: Sunitinib. CHARACTERIZATION OF TECHNOLOGY: Sunitinib is an antineoplastic, inhibitor of protein kinase inducing to malignant cell to enter apoptosis and reducing proliferation. It is indicated for the treatment of renal cell carcinoma, gastrointestinal stromal tumors after disease progression or in case of no tolerance to imatinib, and unresectable Pancreatic Neuroendocrine Tumor PNET (those that cannot be operated). QUESTION: Is sunitinib effective and safe for treating patients with unresectable PNET? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: the databases The Cochrane Library (via BIREME), Medline (via Pubmed), Lilacs and Centre for Reviews and Dissemination (CRD) were searched. Manual search was also performed the references of the studies found. A search of Health Technology Assessments (HTA) was held in the Brazilian Network for Technology Assessment and Health (REBRATS) and international agencies as agencies y units of Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AUnETS/Spain), Canadian Agency for Drugs sites and Technologies in Health (CADTH/Canada), National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE/UK), Health Technology Assessment Programme (NIHR/UK) and Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/ Australia). Eligible cohort studies and clinical trials, systematic reviews and economic evaluations conducted in any geographic region, with patients of both sexes aged over 18 years, with unresectable PNET were considered. Studies comparing the use of sunitinib any other therapeutic intervention, placebo or no treatment intervention groups were selected. Outcomes were considered as progression-free survival, overall survival, time to response, objective response rate, duration of response and adverse events. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: After thorough reading, five studies were selected: one phase III clinical trial, two phase II clinical trials, a matching-adjusted indirect comparison of two phase III clinical trials and a cost-effectiveness analysis. Compared with placebo, the use of this drug provided improved overall survival, progression-free survival and response to treatment. Compared to everolimus, no significant differences were observed in effectiveness. However, neutropenia and hypertension were significantly associated with sunitinib compared with the everolimus. Furthermore, the ratio of treatments cost and clinical outcomes tends to discourage sunitinib. RECOMMENDATIONS: Considering the available evidence and its methodological quality, the strength of the recommendation is weak against the use of sunitinib as first choice for treatment of patients with non-resectable PNET. Their use is only recommended in cases of everolimus contraindication.(AU)

LA INTENSIDAD DE LAS RECOMENDACIONES: Débil contra de la tecnologia. TECNOLOGÍA: Sunitinibe. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Sunitinibe és un agente antineoplásico, inhibidor de la proteína quinasa que conduce a célula maligna para entrar en apoptosis, reduciendo así la proliferación. És indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales, tumores del estroma gastrointestinal después de la progresión de la enfermedad o en caso de no tolerancia a imatinibe, y Tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP) no resecables (aquellos que no pueden ser operados). PREGUNTA: ¿Sunitinibe és eficaz y seguro para el tratamiento de pacientes con TNEP no resecable? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Fueron encuestados en las bases de datos The Cochrane Library (vía Bireme), Medline (víaPubMed), Lilacs y Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Se realizó también búsqueda manual en las referencias de los estudios encontrados. Se llevó a cabo una búsqueda de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS) en la Red Brasileña de Evaluación de Tecnología y Salud (REBRATS) y organismos internacionales como las agencias y unidades de Tecnologías Sanitarias Evaluation (AnETS/España), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH/Canadá), National Institute for Clinical Excellence and Health (NICE/Reino Unido), Health Technology Assessment Programme (INDH/Reino Unido) y Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/Australia). Se consideraron elegibles los estudios de cohortes y ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y evaluaciones económicas realizadas en cualquier región geográfica, con pacientes de ambos sexos mayores de 18 años con TNEP no resecable. Se seleccionaron los estudios que compararon el uso de sunitinibe con cualquier otra intervención terapéutica, placebo o ningún grupo de intervención. Los resultados fueron considerados como la supervivencia libre de progresión, supervivencia global, tiempo de respuesta, tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta y los efectos adversos. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Después de la lectura minuciosa, se seleccionaron cuatro estudios: uno ensayo clínico de fase III, dos ensayos clínicos de fase II y una comparación indirecta emparejada entre dos ensayos clínicos fase III. En comparación con el placebo, el uso de este fármaco mostró una mejor supervivencia global, la supervivencia libre de progresión mayor y mejor respuesta al tratamiento. En comparación con everolimus, no se observaron diferencias significativas en la eficacia. Sin embargo, la neutropenia y la hipertensión se asociaron significativamente con sunitinibe en comparación con el everolimus. Además, la relación de costo del tratamiento y los resultados clínicos tiende a desalentar sunitinibe. RECOMENDACIONES: Teniendo en cuenta la evidencia disponible y su calidad metodológica, la fuerza de la recomendación es débil contra el uso de sunitinibe como primera opción para el tratamiento de pacientes con TNEP no resecable. Se recomienda su uso sólo en casos de contraindicación al tratamiento con everolimus.(AU)